Rol van de beenmerg microomgeving in ongevoeligheid voor chemotherapie bij patienten met Acute Myeloide Leukemie

S. Zweegman MD PhD, FL Kessler, J Cloos PhD, W Scholten, PC Huijgens MD PhD, GJ Schuurhuis PhD
Afdeling hematologie 2pk BR018, De Boelelaan 1117, 1081 HV, VU medisch centrum, Amsterdam
s.zweegman@vumc.nl


Rol van beenmerg microomgeving in het ontstaan van minimale restziekte
Acute Myeloide Leukemie (AML) wordt gekenmerkt door een woekering van onrijpe kwaadaardige cellen (leukemie cellen) in het beenmerg. De therapie is gericht op het doden van leukemie cellen . Hoewel bij het merendeel van de patiënten de ziekte na intensieve chemotherapie kuren niet meer aantoonbaar is (een zogenaamde complete remissie), treedt in het algemeen bij het merendeel van de patiënten een recidief van de ziekte op. Dit treedt met name op bij patiënten bij wie minimale restziekte na de chemotherapie behandeling aantoonbaar is, waaruit wederom groei van leukemie ontstaat. Die minimale restziekte kan in ons laboratorium heel gevoelig worden aangetoond door middel van een flowcytometer. Momenteel wordt van alle patienten die in Nederland, Belgie en Zwitserland, volgens het zogenaamde HOVON protocol worden behandeld, beenmerg naar het VU medisch centrum verzonden om onderzoek te doen naar het bestaan van minimale restziekte. Zo kan onderzocht worden of de aanwezighied van minimale restziekte gevolg heeft voor de kans op op genezing. Een volgende stap zal zijn om bij patienten met minimale restziekte de behandeling intensiever te maken dan bij patienten zonder restziekte of om nieuwe doelgerichte therapie te geven. Van belang is te begrijpen waarom bij sommige patienten minimale restziekte blijft bestaan en bij andere patienten niet.

Een van de mogelijke oorzaken is gelegen in de beschermende werking van de beenmerg microomgeving, waardoor chemotherapie minder effectief is en minimale restziekte aanwezig blijft. De beenmerg microomgeving bestaat uit een hele diverse mix van cellen, tezamen het beenmergstroma genoemd. Zowel stromale cellen als leukemiecellen zelf produceren diverse groeifactoren (de zogenaamde vloeibare microomgeving) die leukemie cellen laten groeien (proliferatie) en verminderd gevoelig maken voor celdood (apoptose-resistentie). Daarnaast kunnen de leukemie cellen zich aan stroma hechten, waardoor zij ongevoelig worden voor chemotherapie (de zogenaamde vaste microomgeving gemedieerde resistentie).

De rol van de vloeibare (soluble) microomgeving in het ontstaan van minimale restziekte
De vloeibare microomgeving veroorzaakt dus apoptose-resistentie genoemd. Dat dit inderdaad het geval is, blijkt uit het feit dat activatie van het erfelijkheidsmateriaal in de cel en eiwitten in cel die met apoptose (celdood) te maken hebben, de duur van de overleving van patienten en de mate van minimale restziekte kunnen voorspellen. Er zijn sterke aanwijzingen dat apoptose-resistentie wordt veroorzaakt door eiwitten die leukemie cellen zelf produceren, eventueel onder invloed van de beenmerg microomgeving. Het is dus voor de ontwikkeling van nieuwe doelgerichte medicamenten belangrijk om te weten welke eiwitten de kwaadaardige cellen maken.

De rol van de vaste microomgeving in het ontstaan van minimale restziekte
De binding tussen kwaadaardige cellen en stromale cellen resulteert in het verankeren van deze cellen in het beenmerg en in remming van de celdeling. Zowel verankering als verminderde celdeling maken cellen minder gevoelig voor chemotherapeutische behandeling. Dat laatste omdat het merendeel van de chemotherapeutische middelen alleen werkzaam is in delende cellen. Dat dit niet alleen in het laboratorium van belang is, maar ook in patienten, blijkt uit het feit dat een sterke aanwezigheid van CXCR4, een structuur op de cel die hechting aan stroma kan verzorgen, leidt tot een slechtere overleving.

Wat denken wij en hoe willen we dat onderzoeken?
Wij denken dus dat bij patienten met AML door de leukemie cel eiwitten worden geprodudeerd die de cel verminderd gevoelig maken voor chemotherapie. Die verminderde gevoeligheid van ook door hechting van de kwaadaardige cellen aan het beenmergstroma komen.

Het is echter niet bekend welke eiwitten verantwoordelijk zijn. Met het vaststellen van de eiwitten die verantwoordelijk zijn voor apoptose resistentie komen er nieuwe prognose voorspellende factoren beschikbaar. Daarnaast kan dit inzicht leiden tot de ontwikkeling van nieuwe specifieke vormen van therapie.

Hoe hechting van kwaadaardige cellen aan beenmergstroma via CXCR4 leidt tot ongevoeligheid voor therapie is tevens onbekend. Inzicht in de gevolgen van hechting kan leiden tot doelgerichte therapie. Hierbij kan AMD3100, een remmer van de interactie middels CXCR4, mogelijk een rol spelen. In de nabije toekomst zou dan behandeling met AMD3100 voorafgaand aan de chemotherapeutische behandeling, kunnen leiden tot het tenietdoen van de hechting tussen leukemie cellen en stroma en daarmee de gevoeligheid voor chemotherapie groter maken.

Wij zullen hele gevoelige eiwitanalyses (proteomics) verrichten van het materiaal dat door leukemie cellen van een beperkt aantal patienten uitgescheiden wordt, om te onderzoeken welke eiwitten tot ongevoeligheid voor chemotherapie leiden. Daarnaast zullen we in het laboratorium ook onderzoek doen naar de rol van CXCR4 in de hechting van leukemie cellen aan stroma en hoe dit precies tot ongevoeligheid leidt voor chemotherapie. Onderzocht zal worden of verbreken van die verbinding de leukemie cel weer gevoelig maakt voor chemotherapie. Zo zullen hopelijk nieuwe vormen van therapie worden gevonden.

Zie Fotoboek: euro 30.000,-- voor VU MC  d.d. 11 september 2009